CheckMate 274 試験(国際共同第Ⅲ相試験)概要

※1：無作為化前120日以内に浸潤性尿路上皮癌の根治的切除術を受けており、癌の遺存がない患者 シスプラチンを含む術前補助療法を受け、術後の病理組織学的診断結果がypT2-ypT4a又はypN＋の患者、又はシスプラチンを含む術前補助療法を受けておらず、術後の病理組織学的診断結果がpT3-pT4a又はpN＋であり、かつシスプラチンを含む術後補助療法が不適応又は当該療法を拒否した患者を対象とした。

※2：無作為化された全ての被験者

※3：無作為化されたPD-L1発現［PD-L1 IHC 28-8 pharmDx（Dako社）による腫瘍細胞における細胞膜の染色率（TPS）］が1％以上の被験者

※4：治験責任（分担）医師判定

※5：European Organization for Research and Treatment of Cance（r EORTC）Quality of Life Questionnaire-Core 30

※6：無作為化された日から、後治療の全身抗癌療法後に治験責任（分担）医師が進行と判定した日、2種類目の後治療の全身抗癌療法の開始日又はあらゆる原因による死亡日のいずれかの早い時点までの期間

病理学的背景による選択基準^1）

シスプラチンを含む術前補助療法を受け、術後の病理組織学的診断結果がypT2-ypT4a 又はypN＋の患者、又はシスプラチンを含む術前補助療法を受けておらず、術後の病理組織学的診断結果がpT3-pT4a又はpN＋であり、かつシスプラチンを含む術後補助療法が不適応又は当該療法を拒否した患者を対象とした^2）。

y (yield to treatment)：治療が行われた（もしくは行われている）症例を意味する。
例）ypT2とは術前療法後の組織学的な深達度がT2である3）。

投与・検査スケジュール^1）

1) 小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-33/CA209274）試験成績（社内資料）承認時評価資料

2) オプジーボ®添付文書 2022年3月改訂（第12版）

3) 日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会編、医学図書出版、腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約 第2版 2021; 95.より作成

患者背景（全症例）

※：腫瘍細胞のPD-L1発現が1％以上

小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-33/CA209274）試験成績（社内資料）承認時評価資料

無病生存期間（DFS：全症例）［主要評価項目］

●検証的解析結果

全症例における無病生存期間（DFS）中央値は、オプジーボ群で20.76ヵ月（95％信頼区間［16.49, 27.63］^※2）、プラセボ群で10.84ヵ月（95％信頼区間［8.25, 13.86］^※2）であり、オプジーボ群のプラセボ群に対する優越性が検証されました（p=0.0008両側：有意水準0.025、層別log-rank検定^※1）¹⁾。
オプジーボ群のプラセボ群に対するハザード比は0.70（98.22％信頼区間［0.55, 0.90］^※3）でした¹⁾。 3ヵ月時点、 6ヵ月時点及び12ヵ月時点の無病生存率［95%信頼区間］は、オプジーボ群でそれぞれ86.8％［82.8, 90.0］、74.9％［69.9, 79.2］、62.8％［57.3, 67.8］、プラセボ群でそれぞれ72.8％［67.7, 77.2］、 60.3％［54.9, 65.3］、46.6％［41.1, 51.9］でした^1,2)。

※1：PD-L1発現状況、リンパ節の病理学的状態、シスプラチンを含む術前補助化学療法の施行歴を層別因子とした。

※2：Kaplan-Meier法

※3：PD-L1発現状況、リンパ節の病理学的状態、シスプラチンを含む術前補助化学療法の施行歴を層別因子とし、投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデル

1) 小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-33/CA209274）試験成績（社内資料）承認時評価資料

2)Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021; 384(22): 2102-2114. ［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

無病生存期間（DFS）のサブグループ解析［主要評価項目・サブグループ解析］

※1：投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデル 層別因子はPD-L1発現状況、リンパ節の病理学的状態、シスプラチンを含む術前補助化学療法の施行歴

※2：カルボプラチン（本邦適応外）、シスプラチン、M-VAC（メトトレキサート-ビンブラスチン-アドリアマイシン-シスプラチン）、GC（ゲムシタビン-シスプラチン）、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン等

Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021; 384(22): 2102-2114.
［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

無病生存期間（DFS）のサブグループ解析［主要評価項目・サブグループ解析］

オプジーボ®添付文書 2022年3月改訂（第12版）より作成

PD-L1陽性症例における無病生存期間（DFS）中央値は、オプジーボ群で未達（95％信頼区間［21.19, − ］^※2）、プラセボ群で8.41ヵ月（95％信頼区間［5.59, 21.19］^※2）であり、オプジーボ群のプラセボ群に対する優越性が検証されました（p=0.0005両側：有意水準0.025、層別log-rank検定^※1）¹⁾。
オプジーボ群のプラセボ群に対するハザード比は0.55（98.72％信頼区間［0.35, 0.85］^※3）でした¹⁾。 3ヵ月時点、 6ヵ月時点及び12ヵ月時点の無病生存率［95%信頼区間］は、オプジーボ群でそれぞれ85.1％［77.8, 90.1］、74.5％［66.2, 81.1］、67.2％［58.4, 74.5］、プラセボ群でそれぞれ67.7％［59.1, 74.9］、 55.7％［46.8, 63.6］、45.9％［37.1, 54.2］でした^1,2)。

無病生存期間（DFS： PD-L1陽性症例）［主要評価項目］

※1：リンパ節の病理学的状態、シスプラチンを含む術前補助化学療法の施行歴を層別因子とした。

※2：Kaplan-Meier法

※3：リンパ節の病理学的状態、シスプラチンを含む術前補助化学療法の施行歴を層別因子とし、投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデル

1) 小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-33/CA209274）試験成績（社内資料）承認時評価資料

2)Bajorin DF, et al. N Engl J Med. 2021; 384(22): 2102-2114. ［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援をうけて実施された。

●いずれかの群で5％以上に発現した副作用一覧

医師から報告された有害事象名は、MedDRA ver 23.0Jを用いて読み替え、CTCAE v4.0を用いて評価しました。因果関係は、「関連あり」、「関連なし」の2段階で評価され、「関連あり」と判定された場合に、副作用として集計しました。なお、「不明」と判定された場合も副作用として集計しました。 発現頻度は、最終投与後30日までに発現・増悪した副作用を対象に集計しました。

重篤な副作用はオプジーボ群9.1％（32例）、プラセボ群2.0％（7例）に認められ、最も発現率が高かったものはオプジーボ群では大腸炎、急性腎障害及び肺臓炎各0.9％（3例）、プラセボ群では大腸炎0.6％（2例）でした。投与中止に至った副作用はオプジーボ群12.8％（45例）、プラセボ群2.0％（7例）に認められ、主なもの（1％以上）はオプジーボ群では肺臓炎1.7％（6例）、発疹1.1％（4例）でした。オプジーボ群で最終投与後30日までに死亡に至った副作用は0.3％［1例（免疫性肺臓炎）］、最終投与後30日以降に死亡に至った副作用は0.3％［1例（肺臓炎）］でした。

●オプジーボ群（351例）における留意すべき副作用の発現、マネジメント及び回復

留意すべき副作用は、免疫介在性の可能性があり頻回なモニタリングと介入を必要とする副作用です。発現頻度は、最終投与後30日までに発現・増悪した副作用を対象として集計しました。

※1：母数はそれぞれの留意すべき副作用の発現があった被験者数
※2：Kaplan-Meier法
※3：留意すべき副作用を有していたが、ベースラインからの悪化が認められなかった被験者は回復の解析から除外
※4：症状の継続時点、死亡又はGrade 5の時点では未回復とした。
※5：回復は「完全な回復」又は「ベースラインまでの改善」と定義
※6：+は打ち切りを示す。

小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-33/CA209274）試験成績（社内資料）承認時評価資料

非尿路上皮無再発生存期間（NUTRFS：全症例）［副次的評価項目］

全症例における非尿路上皮無再発生存期間（NUTRFS）中央値は、オプジーボ群で22.93ヵ月（95％信頼区間［19.15, 33.41］^※1）、プラセボ群で13.70ヵ月（95％信頼区間［8.41, 20.34］^※1）でした。
オプジーボ群のプラセボ群に対するハザード比は0.72（95％信頼区間［0.59, 0.89］^※2）でした。 3ヵ月時点及び6ヵ月時点の非尿路上皮無再発生存率［95%信頼区間］は、オプジーボ群でそれぞれ87.7％［83.8, 90.8］、77.0％［72.1, 81.1］、プラセボ群でそれぞれ76.2％［71.4, 80.4］、62.7％［57.3, 67.6］でした。

※1：Kaplan-Meier法

※2：PD-L1発現状況、リンパ節の病理学的状態、シスプラチンを含む術前補助化学療法の施行歴を層別因子とし、投与群を共変量とした層別Cox比例ハザードモデル

●投与状況（全症例）

※：承認用法用量外

小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-33/CA209274）試験成績（社内資料）承認時評価資料

QOLへの影響（全症例）［探索的評価項目］〔 参考情報〕

●EORTC QLQ-C30スコアのベースラインからの平均変化量〔参考情報〕

EORTC QLQ-C30：European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30

●EQ-5D-3Lスコアのベースラインからの平均変化量〔参考情報〕

FU（追跡調査期間）：FU1は最終投与から約35日後。最終投与から35日以降に投与中止になった場合は中止日。FU2はFU1の約80日後。
SFU（生存追跡調査期間）：FU2から3ヵ月ごと。