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CheckMate 649(国際共同第Ⅲ相試験)概要

試験概要

試験デザイン

※1:食道に腫瘍の中心がある腺癌の患者も組み入れ可能とされた。食道癌の一次治療におけるオプジーボは本邦適応外
※2 : オプジーボ+化学療法群及び化学療法群の割合
※3 : 試験途中でオプジーボ+ヤーボイ群への新たな組み入れを中止。なお、胃癌に対するオプジーボとヤーボイの併用療法は本邦適応外
※4: FOLFOX 療法におけるホリナートカルシウムは本邦適応外。

【目的】

化学療法未治療の切除不能な進行又は再発胃癌(食道胃接合部癌を含む)を対象に、オプジーボと化学療法(フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤及びプラチナ製剤)併用群の化学療法群に対する優越性を検証するとともに、安全性も検討する。

【試験デザイン】

国際共同非盲検無作為化比較第Ⅲ相試験[優越性試験]

【対象】

化学療法未治療の切除不能な進行又は再発胃癌(食道胃接合部癌を含む)患者 1581 例(日本人109 例、CPS≧5 955例)、
[オプジーボ+化学療法群:789 例(日本人57 例)、化学療法群:792 例(日本人52 例)

【投与方法】

オプジーボ+化学療法群:
オプジーボ360mg とCapeOX 療法※5 を3週間間隔(3週間を1サイクル)で投与、又はオプジーボ240mg とFOLFOX 療法※6 を2週間間隔(2週間を1 サイクル)で投与した(オプジーボの投与期間は最長24ヵ月)。
化学療法群:
CapeOX療法を3週間間隔、又はFOLFOX 療法を2週間間隔で投与した。

※5:CapeOX 療法 オキサリプラチン130mg/m2 を3 週間間隔で点滴静注、カペシタビン*71000mg/m2 を1日2回、14日間経口投与後、7日間休薬した。
※6: FOLFOX 療法 オキサリプラチン*885mg/m2、ホリナートカルシウム*4400mg/m2及 びフルオロウラシル*9400mg/m2 を2 週間間隔で点滴静注した。また、各サイクルの1日目及び2日目に、フルオロウラシル1200mg/m2を1日24時間(又は現地の基準に従って)静脈内持続投与後、12日間休薬した。
※7:本邦におけるカペシタビンの用法及び用量(胃癌:白金製剤との併用)は、「体表面積にあわせて次の投与量(1.36m2 未満;1,200mg/回、1.36m2以上1.66m2未満;1,500mg/ 回、1.66m2以上1.96m2 未満;1,800mg/回、1.96m2 以上;2,100mg/ 回)を朝食後と夕食後30分以内に1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1 コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。
※8 : 本邦におけるオキサリプラチンの用法及び用量(胃癌)は、「他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはオキサリプラチンとして130mg/m2(体表面積)を1日1回静脈内に2 時間で点滴投与し、少なくとも20 日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。」である。
※9:本邦におけるフルオロウラシルの用法及び用量(一部抜粋)は、「2. 他の抗悪性腫瘍剤又は放射線と併用する場合 フルオロウラシルとして、通常、成人には1日5~10mg/kg を他の抗悪性腫瘍剤又は放射線と併用し、単独で使用する場合の方法に準じ、又は間歇的に週1~2回用いる。」である。
2)小野薬品工業 : 国際共同第Ⅲ相(CheckMate 649/ONO-4538-44)試験成績(社内資料) 承認時評価資料
3) Janjigian YY, et al: Lancet. 2021: 398: 27-40.
[利益相反]本試験は、小野薬品工業及びBristol-Myers Squibbからの支援をうけて実施された。

【評価項目】

有効性

主要評価項目:PD-L1発現状況がCPS≧5の症例(以下、CPS≧5症例)における、全生存期間(OS)、無増悪生存期間(PFS)[RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR※10判定(以下、BICR判定)] 

※10:盲検下での独立審査委員会

副次的評価項目:<主 要> PD-L1発現状況がCPS≧1の症例(以下、CPS≧1症例)及び無作為化されたすべての症例 ,
(以下、全症例)におけるOS
<その他> PD-L1発現状況がCPS≧10の症例(以下、CPS≧10症例)におけるOS、 CPS≧1、10症例及び
全症例におけるPFS[BICR判定]、CPS≧1、5、10症例及び全症例における奏効率(ORR)[BICR判定]、最良総合効果(BOR)[BICR判定]
探索的評価項目:奏効期間(DOR)、症状悪化までの期間(TTSD) 等
その他の評価項目:健康関連QOL

安全性

有害事象、臨床検査 等
その他の評価項目:各薬剤の投与状況、後治療(薬物療法、放射線及び手術療法を含む)への移行率

【解析計画】

【主要評価項目(検証的な評価項目)及び主要な副次的評価項目の第Ⅰ種の過誤確率の強い制御】
主要評価項目及び主要な副次的評価項目の有意水準の割り当てには、ボンフェローニ法を用いたグラフィカルアプローチを使用(図)し、以下の通りに割り当てた。
・試験全体で有意水準(両側)を0.05とし、ボンフェローニ法を用いて2つの主要評価項目のCPS≧5症例におけるオプジーボ+化学療法群と化学療法群のPFS及びOSの比較にそれぞれ0.02、0.03を割り当てた。
・CPS≧5症例におけるPFSでオプジーボ+化学療法群の優越性が検証された場合、有意水準はオプジーボ+ヤーボイ群*11と化学療法群のCPS≧5症例におけるOSの比較に引き継ぐこととした。
・CPS≧5症例におけるOSでオプジーボ+化学療法群の優越性が検証された場合、有意水準はオプジーボ+化学療法群と化学療法群のCPS≧1症例におけるOSの比較、及びオプジーボ+ヤーボイ群*11と化学療法群のCPS≧5症例におけるOSの比較に均等に配分することとした。さらに、CPS≧1症例におけるOSでオプジーボ+化学療法群の優越性が検証された場合、有意水準はオプジーボ+化学療法群と化学療法群の全症例におけるOSの比較に引き継ぐこととした。

※11 : 胃癌に対するオプジーボとヤーボイの併用療法は本邦適応外

【オプジーボ+化学療法群と化学療法群の比較】
主要評価項目: PFSの解析は、CPS≧5症例において678件のイベントが発生した時点で実施し、優越性を検証した。CPS≧5症例におけるPFSの両側有意水準は0.02とし、地域、ECOG PS、化学療法レジメン及びPD-L1発現状況(TPS)を層別因子とした層別log-rank検定を用いて2群間を比較した。投与群間のハザード比とその両側98%信頼区間は、投与群を単一の共変量とし、上記因子を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。
OSの中間解析は、CPS≧5症例において671件のイベントが発生した時点で実施し、優越性を検証した。CPS≧5症例におけるOSの有意水準は、解析時点の実際のOSイベント数に基づいて、O’Brien-Fleming型のLan-DeMets法によるα消費関数を用いて決定した。中間解析時の両側有意水準は0.016とし、上記因子を層別因子とした層別log-rank検定を用いて2群間を比較した。投与群間のハザード比とその両側98.4%信頼区間は、投与群を単一の共変量とし、上記因子を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。
OS及びPFSの中央値はKaplan-Meier法を用いて推定し、その両側95%信頼区間は二重対数変換法を用いて算出した。OS率(12、18、24、36ヵ月時点)及びPFS率(6、12、18、24、36ヵ月時点)はKaplan-Meier法を用いて推定し、その95%信頼区間はGreenwood法及び二重対数変換法を用いて算出した。
副次的評価項目: 主要な副次的評価項目であるCPS≧1症例及び全症例におけるOSの有意水準は、主要評価項目と同様の方法を用い、解析時点の実際のOSイベント数に基づき決定した。中間解析時の両側有意水準はいずれも0.007とした。主要評価項目と同一の因子を層別因子とした層別log-rank検定を用いて2群間を比較し、投与群間のハザード比とその両側99.3%信頼区間は、投与群を単一の共変量として上記因子を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。各症例におけるOSの中央値とその両側95%信頼区間及びOS率(12、18、24、36ヵ月時点)とその95%信頼区間は、主要評価項目と同様の方法で算出した。
その他の副次的評価項目であるCPS≧1、10症例及び全症例におけるPFSは、上記因子を層別因子とした層別log-rank検定を用いて2群間を比較した。投与群間のハザード比とその両側95%信頼区間は、投与群を単一の共変量とし、上記因子を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。各症例におけるPFSの中央値とその両側95%信頼区間及びPFS率(6、12、18、24、36ヵ月時点)とその95%信頼区間は、主要評価項目と同様の方法で算出した。BORは、RECISTガイドライン1.1版を用いてBICRが判定した。CPS≧1、5、10症例及び全症例におけるORRとその両側95%信頼区間はClopper-Pearson法を用いて算出した。また、投与群間のORRの差の推定値とその両側95%信頼区間はCochran-Mantel-Haenszel法により算出し、上記の層別因子で調整し、関連するオッズ比(Mantel-Haenszel推定量)とその両側95%信頼区間を算出した。
探索的評価項目: CPS≧1、5、10症例及び全症例におけるDORは、CR又はPRの症例を対象に、Kaplan-Meier法を用いて中央値とその両側95%信頼区間を算出した。CPS≧1、5、10症例及び全症例におけるTTSDは、Functional Assessment of Cancer Therapy-Gastric(FACT-Ga)のGaCSスコアを用いて評価した。投与群間のハザード比とその両側95%信頼区間は、投与群を単一の共変量とし、上記因子を層別因子とした層別Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。Kaplan-Meier法を用いて中央値を推定し、その両側95%信頼区間は二重対数変換のBrookmeyer-Crowley法を用いて算出した。
その他の評価項目: 健康関連QOLの評価は、FACT-Gaを用いて、ベースラインで評価を受けたCPS≧5症例及び全症例で実施された。FACT-Gaのサブスケール(FACT-G、FACT-G7及びGaCS)スコア及び総合スコアについて、各評価時点でのスコア及びベースライン(スクリーニング時)からの変化量の要約統計量を投与群ごとに算出し、それぞれの平均値に対する95%信頼区間を記述統計を用いて算出した。
各薬剤の投与状況として投与回数、治療期間、相対用量強度を薬剤別に集計した。後治療(薬物療法、放射線及び手術療法を含む)への移行率を投与群ごとに集計した。
サブグループ解析: 事前に規定された患者背景因子(地域、ECOG PS、化学療法レジメン、年齢、性別、人種、原発腫瘍の部位、疾患状態、手術歴、放射線治療歴、組織型、印環細胞、標的病変、転移臓器の数、腹膜転移、肝転移、MSI、PD-L1発現状況)によるOS、PFSのサブグループ解析を行った。
OS、PFSのCPS<1症例、1≦CPS<5症例、CPS≧5症例のサブグループ解析は、事前に計画した解析ではないものの、医薬品医療機器総合機構の求めに応じて解析した。各症例のOSとPFSの中央値とその95%信頼区間は、主要評価項目と同様の方法で算出した。投与群間のハザード比とその95%信頼区間は、非層別Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。

なお、本一部変更承認申請では、オプジーボと化学療法併用時の有効性を検討したオプジーボ+化学療法群及び化学療法群についての評価を行ったため、オプジーボ+ヤーボイ群*11については、掲載は省略する。

患者背景(CPS≧5、全症例)

※ 1 : 術前又は術後補助化学療法

※ 2: TPS

有効性

無増悪生存期間(PFS:CPS≧5 )[BICR 判定]〔 主要評価項目〕

CPS≧ 5において無増悪生存期間(PFS)中央値は、オプジーボ+化学療法群7.69ヵ 月、化学療法群6.05ヵ月であり、オプジーボ+化学療法群の化学療法群に対する優越性が統計学的に検証されました。オプジーボ+化学療法群の化学療法群に対するハザード比は0.68で、死亡又は増悪のリスクを32%低下させました。

※:p<0.0001(層別log-rank検定、両側:有意水準0.02)

全生存期間(OS:CPS≧5) 〔 主要評価項目〕

CPS≧ 5において全生存期間(OS)中央値は、オプジーボ+化学療法群14.39 ヵ月、化学療法群11.10 ヵ月であり、オプジーボ+化学療法群の化学療法群に対する優越性が統計学的に検証されました。オプジーボ+化学療法群の化学療法群に対するハザード比は0.71で、死亡のリスクを29%低下させました。

※:p<0.0001(層別log-rank検定、両側:有意水準0.016)

無増悪生存期間(PFS:全症例)[BICR 判定]〔 副次的評価項目〕

全症例において無増悪生存期間(PFS)中央値は、オプジーボ+化学療法群7.66 ヵ月、化学療法群 6.93 ヵ月でした。オプジーボ+化学療法群の化学療法群に対するハザード比は0.77 でした。

全生存期間(OS:全症例)[副次的評価項目]

全症例において全生存期間(OS)中央値は、オプジーボ+化学療法群13.83ヵ月、化学療法群11. 56ヵ月と有意に延長されました。オプジーボ+化学療法群の化学療法群に対するハザード比は0.80で、死亡のリスクを20%低下させました。

※:p=0.0002(層別log-rank検定、両側:有意水準0.007)

奏効率(ORR)、最良総合効果(BOR)(CPS≧5 及び全症例)[BICR 判定]〔 副次的評価項目〕

※1 : Clopper-Pearson法  ※2 : 地域、ECOG PS、化学療法レジメン及びPD-L1発現状況(TPS)を層別因子とした ※3 : Mantel-Haenszel法により層別因子の影響を調整

奏効率(ORR)は、CPS≧ 5においてオプジーボ+化学療法群59.8%、化学療法群45.3%、全症例においてオプジーボ+化学療法群58.0%、化学療法群46.1%でした。

奏効期間(DOR:CPS≧5 及び全症例)[BICR 判定]〔 探索的評価項目〕

奏効期間(DOR)中央値は、CPS ≧ 5 においてオプジーボ+化学療法群9.49ヵ月、化学療法群6.97ヵ月、全症例においてオプジーボ+化学療法群8.51ヵ月、化学療法群6.93ヵ月でした。

安全性

副作用発現率は、オプジーボ+化学療法群94.4%、化学療法群88.5%、Grade 3-4の副作用発現率は、それぞれ59.1%と44.5%でした。

いずれかの群で10%以上に発現した副作用

重篤な副作用/ 投与中止に至った副作用/ 死亡に至った副作用

主な重篤な副作用(2%以上)
オプジーボ+化学療法群:下痢2.2%(17例)、肺臓炎2.2%(17例)、発熱性好中球減少症2.0%(16例)
化学療法群:嘔吐2.3%(18例)

主な投与中止に至った副作用(2例以上)
オプジーボ+化学療法群:末梢性ニューロパチー7.5%(59 例)、末梢性感覚ニューロパチー4.5%(35例)
化学療法群:末梢性ニューロパチー5.2%(40例)、末梢性感覚ニューロパチー4.7%(36例)

死亡に至った副作用
オプジーボ+化学療法群:発熱性好中球減少症及び肺臓炎各0.3%(2 例)、肺炎、脳梗塞、胃腸出血、脳血管発作、
下痢、間質性肺疾患、敗血症性ショック、腸間膜血栓症、胃腸の炎症各0.1%(1例)
化学療法群:肺塞栓症、下痢、間質性肺疾患、無力症、食欲減退各0.1%(1例)

事象名はMedDRA ver23.0Jを用いて読み替え、GradeはCTCAE v4.0を用いて評価しました。因果関係は、「関連あり」、「関連なし」の2段階で判定され、「関連あり」と判定された場合に、副作用として集計しました。なお、「不明」と判定された場合は副作用として集計しました。また、発現頻度は、最終投与後30日以内に発現・増悪した事象を対象に集計しました。

その他

QOL:患者報告アウトカム

症状悪化までの期間(TTSD:全症例)〔 探索的評価項目〕(参考情報)

健康関連QOL:FACT-Ga GaCSスコアの推移(全症例)〔その他の評価項目〕(参考情報)

PD-L1 発現率(CPS)別の無増悪生存期間(PFS)と全生存期間(OS)〔 事前規定のない探索的な解析・サブグループ解析〕

無増悪生存期間(PFS)及び全生存期間(OS)について、PD-L1 発現率(CPS)別に探索的に解析を行った結果を示します。

無増悪生存期(PFS)[BICR]

全生存期間(OS)

本解析は事前に計画した解析ではないものの、医薬品医療機器総合機構の求めに応じて解析し、承認審査過程で評価を受けました。
※1:Kaplan-Meier法
※2:非層別Cox比例ハザードモデル

各薬剤の投与状況

後治療(薬物療法、放射線療法及び手術療法を含む)への移行率

※1 : 本邦において胃癌の効能又は効果はないが、「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する固形癌(標準的な治療が困難な場合に限る)」には効能又は効果を有する
※2 : 本邦未承認
※3 : 本邦において胃癌の適応はない

4. 効能又は効果(一部抜粋)
治癒切除不能な進行・再発の胃癌

5.効能又は効果に関連する注意(一部抜粋)
<がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌>

5.17 本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。

6. 用法及び用量(一部抜粋)
<治癒切除不能な進行・再発の胃癌>
通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
<効能共通>

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
<治癒切除不能な進行・再発の胃癌>
7.9 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合には、HER2陰性の患者に投与すること。
7.10 他の抗悪性腫瘍剤との併用投与の有効性は、PD-L1発現率(CPS)により異なる傾向が示唆されている。
CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤を併用する必要性について慎重に判断すること。[17.1.20参照]
7.11 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。[17.1.20、17.1.21参照]

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