CheckMate 9LA試験（国際共同第Ⅲ相試験）
概要

【目的】

化学療法未治療のⅣ期又は再発の非小細胞肺癌を対象として、オプジーボ＋ヤーボイ＋プラチナ製剤を含む2剤化学療法（2サイクル）の併用療法のプラチナ製剤を含む2剤化学療法に対する有効性・安全性を検討する。

【試験デザイン】

国際共同非盲検無作為化第Ⅲ相試験［優越性試験］

【対象】

化学療法未治療のⅣ期又は再発の非小細胞肺癌患者719例（日本人50例）
オプジーボ＋ヤーボイ＋2サイクル化学療法群：361例（日本人22例）、化学療法群：358例（日本人28例）

【解析計画】

主要評価項目：全生存期間（OS）の解析は、試験全体の両側第1種過誤確率を0.05とし、組織型、性別及びPD-L1発現レベル（1％以上又は1％未満及び定量不能） で層別化した両側層別log-rank検定に基づいて実施した。O’Brien-Fleming型の限界値を用いたLan-DeMetsのα消費関数により、中間解析の名目有意水準を決定した（名目有意水準0.0329は実際のOSのイベント数が351件であることに基づいている）。投与群を単一の共変量とする層別Cox比例ハザードモデルを用い、投与群間のOSの層別ハザード比（HR）及びその両側96.71％信頼区間を推定した。また、Kaplan-Meier法を用いて中央値及び95％信頼区間、並びに6、9、12、24ヵ月時のOS率及びそれらの95％信頼区間を推定した。
副次的評価項目：階層検定手順により無増悪生存期間（PFS）（BICR）及び奏効率（ORR）（BICR）の評価を行った。OSの解析で統計学的な有意差が認められた場合に限り、本階層検定を実施することとした。中間解析及び最終解析時の中止限界値は、解析時点における実際のPFS（BICR）イベント数に基づき、O’Brien-Fleming型の限界値を用いたLan-DeMetsのα消費関数により決定することとした。ORR（BICR）の有意水準は、Bonferroni法によって両側α=0.05を等分し、α=0.025に予め規定した。主な副次的評価項目の階層順序は1）PFS（BICR）、2）ORR（BICR）であった。
PFS（BICR）の解析は、層別log-rank検定により投与群間で比較した。層別因子は、組織型、性別及びPD-L1発現レベル（1％以上又は1％未満及び定量不能）であった。データベースロック時点における実際のPFSイベント数は481件であったため、O’Brien-Fleming法による調整α=0.0252を適用した。投与群を単一の共変量とする層別Cox比例ハザードモデルを用い、投与群間のPFSのHR推定値とその97.48 ％信頼区間を算出した。また、Kaplan-Meier法を用いて中央値及び95％信頼区間、並びに6、9、12、24ヵ月時のPFS率及びそれらの95％信頼区間を推定した。
ORR（BICR）の推定値及びその両側95％信頼区間、並びに12、24ヵ月時のORRの推定値及びその両側95％信頼区間はClopper-Pearson法により算出した。群間差の推定値とその両側97.5％信頼区間は、層別因子で調整したCochran-Mantel-Haenszel法により算出した。投与群間のORRのオッズ比についても両側97.5％信頼区間を算出した。記述目的のために、奏効の群間差の両側95％信頼区間及び投与群間の奏効のオッズ比の両側95％信頼区間も示した。治験責任（分担）医師によるORR評価に対しても同様の解析を実施した。BICRによる最良総合効果（BOR）の各分類［完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、安定（SD）、進行（PD）又は評価不能］における被験者数及び被験者の割合を投与群別に示した。PR又はCRを達成した被験者 について、Kaplan-Meier法を用いてDOR（中央値及び両側95％信頼区間）及びTTRを推定した。
サブグループ解析：事前に規定された日本人部分集団、組織型別（扁平上皮癌、非扁平上皮癌）、PD-L1発現率別（＜1％、≧1％、1-49％、≧50％）のサブグループ解析を行った。また、事前に規定された部分解析集団（年齢、性別、人種、地域、ECOG PS、喫煙歴、組織型、治験責任医師選択による化学療法、PD-L1発現率、PD-L1 サブグループ別、病期、肝転移、骨転移、中枢神経系転移など）に対するOS、PFS、ORRのサブグループ解析を行った。
安全性：免疫介在性有害事象は発現率及び発現時期とともに、回復率及び回復時期を解析した。