CheckMate 025試験(国際共同第Ⅲ相試験)概要

1） 小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-03/CA209025）試験成績（社内資料）承認時評価資料
2） Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 373(19): 1803-1813, 2015
［ 利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の資金提供を受けて実施された。
3） Cella D, et al. Lancet Oncol. 17(7): 994-1003, 2016
［ 利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibbの資金提供を受けて実施された。

患者背景

全生存期間（OS）［主要評価項目］

・検証的解析結果
全生存期間（OS）について、エベロリムス群に対するオプジーボ群のハザード比は0.73（98.5％信頼区間［0.57, 0.93］^＊１、p＝0.002、層別log-rank検定、優越性水準値0.0455）であり、オプジーボ群のエベロリムス群に対する優越性が検証されました。 OSの中央値は、オプジーボ群で25.0ヵ月（95％信頼区間［21.8, ー］^＊2）、エベロリムス群で19.6ヵ月（95％信頼区間［17.6,23.1］^＊2）でした。

＊1 層別Cox比例ハザードモデル

＊2 Brookmeyer-Crowley法

＊3 層別log-rank検定

層別因子：地域、MSKCCリスク分類、血管新生阻害薬の治療レジメン数

最小追跡期間：14ヵ月

Copyright © 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission.

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 373(19): 1803-1813, 2015

小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-03/CA209025）試験成績（社内資料）承認時評価資料

全生存期間（OS）[主要評価項目]

全生存期間（OS）について、長期フォローアップ時点（最小追跡期間64ヵ月）における中央値は、オプジーボ群で25.8ヵ月（95％信頼区間[22.2, 29.8]^＊2)、エベロリムス群で19.7ヵ月（95％信頼区間[17.6, 22.1]^＊2）でした。エベロリムス群に対するオプジーボ群のハザード比は0.73（95％信頼区間[0.62, 0.85]^＊3、p<0.0001、層別log-rank検定）であり、オプジーボ群のエベロリムス群に対するOSの有意な延長が認められました。また、60ヵ月時点のランドマークポイントにおける生存率^＊１は、オプジーボ群で26%、エベロリムス群で18%でした。

＊1 Kaplan-Meier法

＊2 Brookmeyer-Crowley法

＊3 層別Cox比例ハザードモデル

＊4 層別log-rank検定

層別因子：地域、MSKCCリスク分類、血管新生阻害薬の治療レジメン数

最小追跡期間：64ヵ月 Motzer RJ, et al. Cancer. 2020; 126(18): 4156-4167.より作成

［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

無増悪生存期間（PFS）［副次的評価項目］

無増悪生存期間（PFS）の中央値は、オプジーボ群で4.6ヵ月（95％信頼区間［3.7, 5.4］^＊2）、エベロリムス群で4.4ヵ月（95％信頼区間［3.7, 5.5］^＊2）であり、両群間に統計学的有意差を認めませんでした（層別log-rank検定）。

＊1 層別Cox比例ハザードモデル

＊2 Brookmeyer-Crowley法

＊3 層別log-rank検定

層別因子：地域、MSKCCリスク分類、血管新生阻害薬の治療レジメン数

RECIST1.1版に基づく試験実施施設の医師判定

Copyright © 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission.

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 373(19): 1803-1813, 2015

小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（ONO-4538-03/CA209025）試験成績（社内資料）承認時評価資料

無増悪生存期間（PFS）［副次的評価項目］

無増悪生存期間（PFS）について、長期フォローアップ時点（最小追跡期間64ヵ月）における中央値は、オプジーボ群で4.2ヵ月（95％信頼区間[3.7, 5.4]^＊2)、エベロリムス群で4.5ヵ月（95％信頼区間[3.7, 5.5]^＊2)でした。エベロリムス群に対するオプジーボ群のハザード比は0.84（95％信頼区間[0.72, 0.99]^＊3、p=0.0331、層別log-rank検定）でした。また、 60ヵ月時点のランドマークポイントにおける無増悪生存率^＊１は、オプジーボ群で5%、エベロリムス群で1%でした。

＊1 Kaplan-Meier法

＊2 Brookmeyer-Crowley法

＊3 層別Cox比例ハザードモデル

＊4 層別log-rank検定

層別因子：地域、MSKCCリスク分類、血管新生阻害薬の治療レジメン数

RECIST1.1版に基づく試験実施施設の医師判定

最小追跡期間：64ヵ月

Motzer RJ, et al. Cancer. 2020; 126(18): 4156-4167.より作成

［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

奏効率（ORR）［副次的評価項目］

奏効率は、オプジーボ群で25％（CR 4例、PR 99例）、エベロリムス群で5％（CR 2例、PR 20例）でした。オッズ比は5.98（95%信頼区間［3.68, 9.72］^＊1）であり、オプジーボ群で有意に高い奏効率でした（p＜0.001、層別Cochran-Mantel- Haenszel検定）。

＊1 Clopper-Pearson法

＊2 層別Cochran-Mantel-Haenszel検定

層別因子：地域、MSKCCリスク分類、

血管新生阻害薬の治療レジメン数

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 373(19): 1803-1813, 2015より作図

［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

奏効期間（DOR）［副次的評価項目］

奏効が認められたオプジーボ群103例、エベロリムス群22例において、奏効期間（DOR）の中央値は、オプジーボ群で12.0ヵ月（95%信頼区間［7.9, 23.0］^＊）、エベロリムス群で12.0ヵ月（95%信頼区間［6.4, ー］^＊）でした。
12ヵ月以上の奏効は、オプジーボ群の32例に、エベロリムス群の6例に認められました。

＊ Brookmeyer-Crowley法

Copyright © 2015 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission.

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 373(19): 1803-1813, 2015 Supplementary Appendix

［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

奏効率（ORR）［副次的評価項目］

長期フォローアップ時点（最小追跡期間64ヵ月）における奏効率は、オプジーボ群で22.9%（95％信頼区間[18.9,27.3]^＊1） 、エベロリムス群で4.1%（95％信頼区間[2.4, 6.5]^＊1）でした。オッズ比は6.86（95％信頼区間[4.0,11.7]^＊2）でした。また、オプジーボへのクロスオーバー症例における奏効率は7.7%でした。奏効継続例は、オプジーボ群で27.7%(26/94例)、エベロリムス群で17.6%(3/17例)でした。

RECIST1.1版に基づく試験実施施設の医師判定

＊1 Clopper-Pearson法

＊2 層別Cochran-Mantel-Haenszel検定

最小追跡期間：64ヵ月

Motzer RJ, et al. Cancer. 2020; 126(18): 4156-4167.より作成

［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

副作用発現状況

64ヵ月フォローアップ時点までに認められたオプジーボ群の主な副作用は、全グレードで、疲労141例（34.7%）、そう痒症63例（15.5%）、悪心61例（15.0%）、下痢56例（13.8%）であり、グレード3-4では疲労11例（2.7%）、貧血8例（2.0%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加各7例（1.7%）でした。
エベロリムス群の主な副作用は、全グレードで、疲労137例（34.5%）、口内炎117例（29.5%）、貧血97例（24.4%）であり、グレード3-4では貧血34例（8.6%）、高トリグリセリド血症18例（4.5%）、口内炎17例（4.3%）、高血糖15例（3.8%）でした。
投与中止に至った副作用はオプジーボ群で39例（9.6%）、エベロリムス群で50例（12.6%）でした。エベロリムス群においてオプジーボ投与にクロスオーバーした症例におけるオプジーボ投与後の副作用は全グレードで54例（83.1%）、グレード3-4では9例（13.8%）でした。

Motzer RJ, et al. Cancer. 2020; 126(18): 4156-4167.より作成

［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

留意すべき副作用の発現までの期間および発現から回復までの期間

HRQoL：FKSI-DRSスコアへの影響［副次的評価項目、参考情報］

オプジーボ群におけるFKSI-DRSのQoLスコアは、以下に示す通りに推移しました。

FKSI-DRS ： Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Cancer Symptom Index-Disease Related Symptoms
腎癌に特異的なQoL評価尺度で、腎癌関連症状に関する9項目（活力不足、疼痛、体重減少、骨痛、疲労、息切れ、咳嗽、発熱、血尿）の質問から構成される。各項目の合計で0〜36点の範囲をとり、点数が高いほど疾患関連症状がなく、HRQoLが良好な状態を示す。

Motzer RJ, et al. Cancer. 2020; 126(18): 4156-4167.より作成

［利益相反］本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

国際共同第Ⅲ相試験（CheckMate 025）　日本人サブグループ解析
3年フォローアップ（追跡期間中央値40ヵ月）

日本人部分集団の患者背景は、全体集団と概ね近似していました。
ただし、Karnofsky PSスコア100の症例の割合は全体集団と比較して日本人部分集団で高く、また、日本人部分集団において、オプジーボ群はエベロリムス群と比較して転移臓器数2個以上、肝転移あり、PD-L1発現1％以上の症例が多くみられました。

患者背景

全生存期間（OS）［全体集団：主要評価項目, 日本人部分集団：サブグループ解析］

無増悪生存期間（PFS）［全体集団：副次的評価項目, 日本人部分集団：サブグループ解析］

＊1 Kaplan-Meier法

＊2 層別Cox比例ハザードモデル

＊3 層別log-rank検定、

　　層別因子：MSKCCリスク分類及び血管新生阻害剤の治療レジメン数

追跡期間中央値：40ヵ月

©2019 Japanese Journal of Clinical Oncology. All rights reserved. Yoshihiko Tomita, Satoshi Fukasawa, Nobuo Shinohara et al.

Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma: Japanese subgroup 3-year follow-up analysis from the Phase

III CheckMate 025 study.

Japanese Journal of Clinical Oncology 2019; 49(6): 506-514.

[利益相反]本試験はBristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。