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●層別因子:組織型(扁平上皮癌、非扁平上皮癌)

  • 扁平上皮癌
    ・ゲムシタビン(1,000mg/m2又は1,250mg/m2、day 1及びday 8)※4+シスプラチン(75mg/m2、day 1)
    ・ゲムシタビン(1,000mg/m2、day 1及びday 8)※4+カルボプラチン(AUC 5、day 1)※5、又は各国の添付文書に準じる 非扁平上皮癌
    ・ペメトレキセド(500mg/m2、day 1)+シスプラチン(75mg/m2、day 1)又は
    ・ペメトレキセド(500mg/m2、day 1)+カルボプラチン(AUC 5又は6、day 1)※5、又は各国の添付文書に準じる

  • ペメトレキセド(500mg/m2)3週ごと

  • オプジーボ(360mg、day 1)±ペメトレキセド(500mg/m2、day 1)3週ごと

  • 本邦におけるゲムシタビンの用法及び用量(一部抜粋)は、「非小細胞肺癌の場合:通常、成人にはゲムシタビンとして1回1,000mg/m2を30分かけて点滴静注し、週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。シスプラチンと併用する場合は、ゲムシタビンとして1回1,250mg/m2を30分かけて点滴静注し、週1回投与を2週連続し、3週目は休薬を1コースとすることもできる。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。

  • 本邦におけるカルボプラチンの用法及び用量(一部抜粋)は、「頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、非小細胞肺癌の場合:通常、成人にはカルボプラチンとして、1日1回300~400mg/m2(体表面積)を投与し、少なくとも4週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、年齢、疾患、症状により適宜増減する。」である。

評価項目
主要評価項目:全生存期間(OS)[Part 1aのPD-L1≧1%の症例を対象としたオプジーボ+ヤーボイ群(B群)と化学療法群(C群)の比較]
副次的評価項目:OS[Part 1bのPD-L1<1%の症例を対象としたオプジーボ+化学療法群(G群)と化学療法群(F群)の比較]、無増悪生存期間(PFS)[RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR判定(盲検下での独立中央判定)、主要定義][Part 1bのPD-L1<1%の症例を対象としたオプジーボ+化学療法群(G群)と化学療法群(F群)の比較]
探索的評価項目:PFS[RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR判定、主要定義][Part 1aのPD-L1≧1%の症例を対象としたオプジーボ+ヤーボイ群(B群)と化学療法群(C群)の比較]、[Part 1a及びPart 1b]奏効率(ORR) [RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR判定]、奏効期間(DOR)、奏効に至るまでの期間(TTR)
安全性:有害事象、臨床検査、免疫原性等

【目的】 

化学療法未治療のⅣ期又は再発の非小細胞肺癌を対象として、オプジーボとヤーボイ併用療法のプラチナ製剤を含む2剤化学療法に対する優越性を検証するとともに、安全性も検討する。また、オプジーボとプラチナ製剤を含む2剤化学療法との併用療法の有効性と安全性を、プラチナ製剤を含む2剤化学療法と比較検討する。

【試験デザイン】

国際共同非盲検無作為化比較第Ⅲ相試験[優越性試験]

【対象】

化学療法未治療のⅣ期又は再発の非小細胞肺癌患者 1,739例(日本人206例)

【解析計画】

主要評価項目
[Part 1aにおけるオプジーボ+ヤーボイ群(B群)と化学療法群(C群)の全生存期間(OS)の比較]OSイベントが388件発生した時点で中間解析を計画した。中間解析及び最終解析の有意水準は、解析時点の実際のOSイベント数に基づいて、O’Brien-Fleming型のLan-DeMets法によるα消費関数を用いて決定した。最終解析における有意水準を0.0228とし、組織型を層別因子とした両側層別log-rank検定を用いて2群間を比較した。投与群間のハザード比とその両側97.72%信頼区間(CI)は、投与群を共変量とし、組織型を層別因子としたCox比例ハザードモデルを用いて推定した。また、Kaplan-Meier曲線を示し、Kaplan-Meier法を用いてOS中央値及びその95%信頼区間、並びに6、12、18、24、36及び48ヵ月時のOS率及びそれらの95%信頼区間を投与群別に推定した。

副次的評価項目
【階層的検定】Part 1(Part 1a及びPart 1b)全体のα(第1種過誤確率)を両側0.05とし、2つの主要有効性評価項目の間でαを分割した(規定の中間解析の奏効率(ORR)にα=0.0001、PD-L1≧1%の被験者におけるOSにα=0.0249、TMB≧10mut/Mbの被験者における無増悪生存期間(PFS)にα=0.025)。副次的評価項目の解析は、第1種過誤確率を保持するために階層的検定手順を用いた。主要評価項目の解析であるPD-L1≧1%の被験者におけるオプジーボ+ヤーボイ群(B群)と化学療法群(C群)のOSの比較において、オプジーボ+ヤーボイ群(B群)の化学療法群(C群)に対する優越性が認められた場合、PD-L1階層的検定として以下の副次的評価項目の検定を順次実施することとした。

  1. PD-L1<1%の被験者を対象とした、オプジーボ+化学療法群(G群)と化学療法群(F群)のPFSの比較
  2. PD-L1<1%の被験者を対象とした、オプジーボ+化学療法群(G群)と化学療法群(F群)のOSの比較
  3. PD-L1≧50%の被験者を対象とした、オプジーボ群(A群)と化学療法群(C群)のOSの比較
Part 1bにおけるオプジーボ+化学療法群(G群)と化学療法群(F群)のOS及びPFSの比較について、主要評価項目と同様の解析を実施した。

探索的評価項目
Part 1aにおけるBICRによるPFSのHR[オプジーボ+ヤーボイ群(B群)vs化学療法群(C群)]及びその両側97.5%信頼区間は、投与群を単一の共変量とし、組織型を層別因子としたCox比例ハザードモデルを用いて推定した。PFS曲線、PFSの中央値及びその95%信頼区間、並びに6、12、18、24ヵ月時点のPFS率及びその95%信頼区間はKaplan-Meier法を用いて推定した。 Part 1において、BICRによるORRは投与群ごとに推定し、その正確な両側95%信頼区間をClopper-Pearson法を用いて算出した。2投与群間のORRにおける重みを考慮しない差とその両側95%信頼区間をNewcombe法を用いて算出した。BICRによる最良総合効果(BOR)は各投与群について効果の分類ごとに要約した。部分奏効(PR)又は完全奏効(CR)が認められた被験者における奏効に至るまでの期間(TTR)の要約統計量を各投与群について示した。各投与群でPR又はCRが認められた被験者における奏効期間(DOR)をKaplan-Meier法を用いて推定し、中央値と両側95%信頼区間を算出した。

サブグループ解析
Part 1a及びPart 1bにおいて、事前に規定された日本人部分集団を対象としたサブグループ解析を行った。また、Part 1a(B群vsC群)及びPart 1b(D群vsF群)において、事前に規定された部分解析集団(年齢、性別、人種、地域、ECOG PS、喫煙歴、組織型、治験責任医師選択による化学療法、TMB、PD-L1発現率、肝転移、骨転移、中枢神経系転移など)に対するOS、PFS、ORRのサブグループ解析を行った。

追加解析
記述的解析として、最終解析時にPart 1bのオプジーボ+ヤーボイ群(D群)と化学療法群(F群)の有効性評価項目(OS、PFS、ORR、BOR、DOR、TTR)の比較を行った。解析手法はOS、PFSについてはPart 1aのPFSに準じ、ORR、BOR、DOR、TTRについてはPart 1aに準じた。また、日本人部分集団を対象としてオプジーボ+ヤーボイ群(D群)と化学療法群(F群)を比較するサブグループ解析を行った。さらに、Part 1bのG群vsF群に準じてD群vsF群に関しても部分解析集団に対するOSのサブグループ解析を行った。追加解析は治験実施計画書・統計解析計画書で計画した解析ではないものの、承認申請資料として提出し、その承認審査過程で評価を受けた。

1)小野薬品工業/ブリストル・マイヤーズ スクイブ: 国際共同第Ⅲ相(CheckMate 227)試験成績(社内資料)承認時評価資料

●層別因子:PD-L1発現レベル(1%以上、1%未満及び定量不能)、 組織型(扁平上皮癌、非扁平上皮癌)及び性別(男性、女性)

  • 扁平上皮癌
    ・カルボプラチン(AUC 6、day 1)※3+パクリタキセル(200mg/m2、day 1)※4 非扁平上皮癌
    ・カルボプラチン(AUC 5又は6、day 1)※3+ペメトレキセド(500mg/m2、day 1)又は・シスプラチン(75mg/m2、day 1)+ペメトレキセド(500mg/m2、day 1)

  • ペメトレキセド(500mg/m2)3週ごと

  • 本邦におけるカルボプラチンの用法及び用量(一部抜粋)は、「頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫、非小細胞肺癌の場合:通常、成人にはカルボプラチンとして、1日1回300~400mg/m2(体表面積)を投与し、少なくとも4週間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。なお、投与量は、年齢、疾患、症状により適宜増減する。」である。

  • 本邦におけるパクリタキセルの非小細胞肺癌に対する用法及び用量は「通常、成人にはパクリタキセルとして、1日1回210mg/m2(体表面積)を3時間かけて点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。」である。

4. 効能又は効果(一部抜粋)
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

5. 効能又は効果に関連する注意(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

5.1 臨床試験に組み入れられた患者のEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子の有無等について、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.5 化学療法未治療患者に対する本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

評価項目
主要評価項目:全生存期間(OS)
副次的評価項目:無増悪生存期間(PFS)[RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR(盲検下での独立中央判定)判定、主要定義]、奏効率(ORR)[RECISTガイドライン1.1版に基づくBICR判定]、ORRをBICR判定による奏効期間(DOR)及び奏効に至るまでの期間(TTR)で特徴付けた
安全性:有害事象、臨床検査、免疫原性等

【目的】

化学療法未治療のⅣ期又は再発の非小細胞肺癌を対象として、オプジーボ+ヤーボイ+プラチナ製剤を含む2剤化学療法(2サイクル)の併用療法のプラチナ製剤を含む2剤化学療法に対する優越性を検証するとともに、安全性も検討する。

【試験デザイン】

国際共同非盲検無作為化第Ⅲ相試験[優越性試験]

【対象】

化学療法未治療のⅣ期又は再発の非小細胞肺癌患者719例(日本人50例)
オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群:361例(日本人22例)、化学療法群:358例(日本人28例)

【解析計画】

主要評価項目
全生存期間(OS)の解析は、試験全体の両側第1種過誤確率を0.05とし、組織型、性別及びPD-L1発現レベル(1%以上又は1%未満及び定量不能)で層別化した両側層別log-rank検定に基づいて実施した。O’Brien-Fleming型の限界値を用いたLan-DeMetsのα消費関数により、中間解析の名目有意水準を決定した(名目有意水準0.0329は実際のOSのイベント数が351件であることに基づいている)。投与群を単一の共変量とする層別Cox比例ハザードモデルを用い、投与群間のOSの層別ハザード比(HR)及びその両側96.71%信頼区間を推定した。また、Kaplan-Meier法を用いて中央値及び95%信頼区間、並びに6、9、12ヵ月時のOS率及びそれらの95%信頼区間を推定した。

副次的評価項目
階層検定手順により無増悪生存期間(PFS)(BICR)及び奏効率(ORR)(BICR)の評価を行った。OSの解析で統計学的な有意差が認められた場合に限り、本階層検定を実施することとした。中間解析及び最終解析時の中止限界値は、解析時点における実際のPFS(BICR)イベント数に基づき、O’Brien-Fleming型の限界値を用いたLan-DeMetsのα消費関数により決定することとした。ORR(BICR)の有意水準は、Bonferroni法によって両側α=0.05を等分し、α=0.025に予め規定した。主な副次的評価項目の階層順序は1)PFS(BICR)、2)ORR(BICR)であった。
PFS(BICR)の解析は、層別log-rank検定により投与群間で比較した。層別因子は、組織型、性別及びPD-L1発現レベル(1%以上又は1%未満及び定量不能)であった。データベースロック時点における実際のPFSイベント数は481件であったため、O’Brien-Fleming法による調整α=0.0252を適用した。投与群を単一の共変量とする層別Cox比例ハザードモデルを用い、投与群間のPFSのHR推定値とその97.48%信頼区間を算出した。また、Kaplan-Meier法を用いて中央値及び95%信頼区間、並びに6、9、12ヵ月時のPFS率及びそれらの95%信頼区間を推定した。
ORR(BICR)の推定値及びその両側95%信頼区間はClopper-Pearson法により算出した。群間差の推定値とその両側97.5%信頼区間は、層別因子で調整したCochran-Mantel-Haenszel法により算出した。投与群間のORRのオッズ比についても両側97.5%信頼区間を算出した。記述目的のために、奏効の群間差の両側95%信頼区間及び投与群間の奏効のオッズ比の両側95%信頼区間も示した。治験責任(分担)医師によるORR評価に対しても同様の解析を実施した。BICRによる最良総合効果(BOR)の各分類[完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、安定(SD)、進行(PD)又は評価不能]における被験者数及び被験者の割合を投与群別に示した。PR又はCRを達成した被験者について、Kaplan-Meier法を用いてDOR(中央値及び両側95%信頼区間)及びTTRを推定した。

サブグループ解析
Part 1a及びPart 1bにおいて、事前に規定された日本人部分集団を対象としたサブグループ解析を行った。また、Part 1a(B群vsC群)及びPart 1b(D群vsF群)において、事前に規定された部分解析集団(年齢、性別、人種、地域、ECOG PS、喫煙歴、組織型、治験責任医師選択による化学療法、TMB、PD-L1発現率、肝転移、骨転移、中枢神経系転移など)に対するOS、PFS、ORRのサブグループ解析を行った。

2)小野薬品工業/ブリストル・マイヤーズ スクイブ: 国際共同第Ⅲ相(CheckMate 9LA)試験成績(社内資料)承認時評価資料
3)Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol. 2021; 22: 198-211.
[利益相反]本試験は、Bristol-Myers Squibb及び小野薬品工業の支援を受けて実施された。

患者背景


5. 効能又は効果に関連する注意(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

5.1 臨床試験に組み入れられた患者のEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子の有無等について、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.5 化学療法未治療患者に対する本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

安全性(全症例)


6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.5 化学療法未治療患者に対する本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

安全性(全症例・日本人)


● 主な副作用(10%以上):
全症例:オプジーボ+ヤーボイ群(B+D群);発疹及び下痢各17.0%(98例)、疲労14.4%(83例)、そう痒症14.2%(82例)、食欲減退13.2%(76例)、甲状腺機能低下症12.5%(72例)、無力症10.2%(59例)、オプジーボ群(A群);下痢12.5%(49例)、疲労11.3%(44例)、発疹11.0%(43例)、オプジーボ+化学療法群(G群);貧血40.7%(70例)、悪心39.0%(67例)、疲労25.0%(43例)、好中球減少症23.8%(41例)、食欲減退22.7%(39例)、便秘22.1%(38例)、好中球数減少15.7%(27例)、発疹及び嘔吐各15.1%(26例)、血小板数減少12.2%(21例)、無力症10.5%(18例)、化学療法統合群(C+F群);悪心36.1%(206例)、貧血33.0%(188例)、食欲減退19.6%(112例)、疲労18.9%(108例)、好中球減少症17.2%(98例)、便秘14.9%(85例)、嘔吐13.5%(77例)、無力症12.6%(72例)、好中球数減少11.2%(64例)、日本人:オプジーボ+ヤーボイ統合群(B+D群);発熱31.8%(21例)、斑状丘疹状皮疹25.8%(17例)、下痢21.2%(14例)、食欲減退18.2%(12例)、そう痒症及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加各15.2%(10例)、低ナトリウム血症13.6%(9例)、疲労及び甲状腺機能低下症各12.1%(8例)、皮膚乾燥、発疹、倦怠感、甲状腺機能亢進症、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び肺臓炎各10.6%(7例)、オプジーボ群(A群);発疹18.9%(7例)、下痢及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加各16.2%(6例)、発熱、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び間質性肺疾患各13.5%(5例)、そう痒症及び肺臓炎各10.8%(4例)、オプジーボ+化学療法群(G群);便秘64.0%(16例)、貧血及び悪心各60.0%(15例)、好中球数減少48.0%(12例)、食欲減退及び血小板数減少各40.0%(10例)、倦怠感、しゃっくり及び白血球数減少各32.0%(8例)、嘔吐24.0%(6例)、リンパ球数減少及び口内炎各20.0%(5例)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び発熱各16.0%(4例)、斑状丘疹状皮疹、脱毛症、下痢、疲労、アミラーゼ増加、血中クレアチニン増加、肺臓炎及び好中球減少症各12.0%(3例)、化学療法統合群(C+F群);便秘59.2%(45例)、悪心51.3%(39例)、食欲減退46.1%(35例)、好中球数減少43.4%(33例)、しゃっくり32.9%(25例)、貧血31.6%(24例)、血小板数減少25.0%(19例)、倦怠感23.7%(18例)、白血球数減少22.4%(17例)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加19.7%(15例)、味覚異常15.8%(12例)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び末梢性浮腫各14.5%(11例)、疲労、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加及び好中球減少症各13.2%(10例)、脱毛症、下痢、口内炎及び血中クレアチニン増加各10.5%(8例)

● 重篤な副作用:
全症例(1%以上):オプジーボ+ヤーボイ統合群(B+D群);肺臓炎4.2%(24例)、下痢及び副腎機能不全各2.1%(12例)、大腸炎1.7%(10例)、下垂体炎及び肝炎各1.4%(8例)、オプジーボ群(A群);肺臓炎2.6%(10例)、オプジーボ+化学療法群(G群);貧血4.1%(7例)、血小板減少症2.3%(4例)、肺臓炎及び汎血球減少症各1.7%(3例)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、疲労及び肺炎各1.2%(2例)、化学療法統合群(C+F群);貧血2.5%(14例)、発熱性好中球減少症1.9%(11例)、嘔吐1.2%(7例)、悪心及び血小板減少症各1.1%(6例)、日本人(2%以上):オプジーボ+ヤーボイ統合群(B+D群);下垂体機能低下症及び肺臓炎各7.6%(5例)、副腎機能不全6.1%(4例)、肝機能異常及び1型糖尿病各4.5%(3例)、下垂体炎、大腸炎、下痢及び腸炎各3.0%(2例)、オプジーボ群(A群);肺臓炎、間質性肺疾患、口内炎、血中クレアチンホスホキナーゼ増加及び好酸球増加症各2.7%(1例)、オプジーボ+化学療法群(G群);肺感染、肺臓炎、呼吸不全及び斑状丘疹状皮疹各4.0%(1例)、化学療法統合群(C+F群);肺臓炎及び悪心各2.6%(2例)

● 投与中止に至った副作用(1%以上):
全症例:オプジーボ+ヤーボイ群(B+D群);肺臓炎3.6%(21例)、下痢2.1%(12例)、間質性肺疾患及び肝炎各1.0%(6例)、オプジーボ群(A群)(1%以上);肺臓炎2.3%(9例)、下痢1.0%(4例)、オプジーボ+化学療法群(G群);大腸炎、肺臓炎、血中クレアチニン増加、腎クレアチニン・クリアランス減少及び食欲減退各1.2%(2例)、化学療法群(C+F群);発現率が1%以上の投与中止に至った副作用は認められなかった〔最も発現率が高かったのは疲労及び貧血各0.9%(5例)〕、日本人(2%以上):オプジーボ+ヤーボイ統合群(B+D群);肺臓炎4.5%(3例)、間質性肺疾患、副腎機能不全及び下垂体機能低下症各3.0%(2例)、オプジーボ群(A群);肺臓炎、間質性肺炎、発熱、アミラーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、リパーゼ増加及びリウマチ性多発筋痛各2.7%(1例)、オプジーボ+化学療法群(G群);肺臓炎8.0%(2例)、血中クレアチニン増加、好中球数減少、腎機能障害、呼吸不全及び斑状丘疹状皮疹各4.0%(1例)、化学療法統合群(C+F群);好中球数減少2.6%(2例)

● 死亡に至った副作用(最終投与後30日まで):
全症例:オプジーボ+ヤーボイ群(B+D群);肺臓炎0.3%(2例)、ショック、心タンポナーデ及び心筋炎各0.2%(1例)、オプジーボ群(A群);肺臓炎0.3%(1例)、オプジーボ+化学療法群(G群);血液量減少性ショック及び汎血球減少症各0.6%(1例)、化学療法群(C+F群);敗血症0.4%(2例)、脳梗塞、血小板減少症及び好中球減少性敗血症各0.2%(1例)、日本人:オプジーボ+ヤーボイ統合群(B+D群);ショック1.5%(1例)、オプジーボ群(A群)、オプジーボ+化学療法群(G群)及び化学療法統合群(C+F群);各0例

1)小野薬品工業/ブリストル・マイヤーズ スクイブ: 国際共同第Ⅲ相(CheckMate 227)試験成績(社内資料)承認時評価資料

● 主な副作用(10%以上):
全症例:オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群;悪心26.3%(94例)、貧血22.3%(80例)、下痢及び無力症各20.4%(73例)、そう痒症18.4%(66例)、発疹17.9%(64例)、疲労16.5%(59例)、食欲減退15.6%(56例)、甲状腺機能低下症14.5%(52例)、嘔吐13.1%(47例)、化学療法群;貧血37.2%(130例)、悪心36.1%(126例)、無力症17.5%(61例)、好中球減少症16.6%(58例)、食欲減退15.2%(53例)、嘔吐14.6%(51例)、下痢12.0%(42例)、便秘10.9%(38例)、疲労10.6%(37例)、日本人:オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群;便秘54.5%(12例)、食欲減退40.9%(9例)、悪心、斑状丘疹状皮疹及び倦怠感各36.4%(8例)、好中球数減少31.8%(7例)、脱毛症及び貧血各27.3%(6例)、発熱22.7%(5例)、下痢、発疹、疲労及び血小板数減少各18.2%(4例)、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、蕁麻疹、脱水、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、白血球数減少、しゃっくり、肺臓炎、末梢性感覚ニューロパチー及び肝機能異常各13.6%(3例)、化学療法群;便秘及び悪心各60.7%(17例)、貧血46.4%(13例)、食欲減退39.3%(11例)、末梢性感覚ニューロパチー32.1%(9例)、脱毛症、倦怠感、好中球数減少及びしゃっくり各28.6%(8例)、血小板数減少25.0%(7例)、疲労及び白血球数減少各21.4%(6例)、味覚異常14.3%(4例)、下痢、口内炎、嘔吐、末梢性浮腫及び好中球減少症各10.7%(3例)

● 重篤な副作用:
全症例(3%以上): オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群;下痢及び発熱性好中球減少症各3.1%(11例)、化学療法群:貧血3.4%(12例)、日本人(5%以上):オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群;スティーヴンス・ジョンソン症候群9.1%(2例)、化学療法群;蜂巣炎及び食欲減退各7.1%(2例)

● 投与中止に至った副作用:
全症例:オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群(2%以上);下痢2.5%(9例)、肺臓炎2.0%(7例)、化学療法群(0.9%以上);貧血0.9%(3例)、日本人:オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群;全身性剥脱性皮膚炎、スティーヴンス・ジョンソン症候群、副腎機能不全、腎クレアチニン・クリアランス減少及び肺臓炎各4.5%(1例)、化学療法群;肺臓炎、間質性肺疾患、感音性難聴、悪心、虫垂炎、末梢性ニューロパチー及び急性腎障害各3.6%(1例)

● 死亡に至った副作用(最終投与後30日まで):
全症例:オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群;敗血症、急性腎障害、血小板減少症、下痢及び全身健康状態悪化各0.3%(1例)、化学療法群;呼吸不全、敗血症、貧血、汎血球減少症、肺敗血症、発熱性好中球減少症及び突然死各0.3%(1例)、日本人:オプジーボ+ヤーボイ+2サイクル化学療法群;0例、化学療法群;突然死3.6%(1例)

1)小野薬品工業/ブリストル・マイヤーズ スクイブ: 国際共同第Ⅲ相(CheckMate 9LA)試験成績(社内資料)承認時評価資料

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.5 化学療法未治療患者に対する本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

留意すべき副作用(全症例・日本人)

(全症例においていずれかの群で2%以上に発現したもの)

留意すべき副作用は、免疫介在性の可能性があり頻回なモニタリングと介入を必要とする副作用です。 医師から報告された有害事象名はMedDRA ver 22.0Jを用いて読み替え、CTCAE v4.0を用いて評価しました。因果関係は、「関連あり」、「関連なし」の2段階で評価され、「関連あり」と判定された場合に、副作用として集計しました。なお、「不明」と判定された場合は副作用として集計しました。発現頻度は、治験薬の初回投与から最終投与後30日までに発現した事象を対象に集計しました。
各臨床試験の患者背景は異なる為、異なる臨床試験間での副作用発現頻度の比較は出来ません。

*1:投与中止に至った副作用/副作用発現例数
*2:死亡に至った副作用/副作用発現例数

1)小野薬品工業/ブリストル・マイヤーズ スクイブ: 国際共同第Ⅲ相(CheckMate 227)試験成績(社内資料)承認時評価資料
2)小野薬品工業/ブリストル・マイヤーズ スクイブ: 国際共同第Ⅲ相(CheckMate 9LA)試験成績(社内資料)承認時評価資料

6. 用法及び用量(一部抜粋)
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ(遺伝子組換え)として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意(一部抜粋)
〈効能共通〉

7.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
7.5 化学療法未治療患者に対する本剤単独投与の有効性及び安全性は確立していない。
7.6 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験において検討された患者のPD-L1発現率を考慮した上で選択すること。

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