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シグナル経路が組み合わされて作用することで、免疫応答が最適化されます。

  • 免疫のバランスは、活性化シグナル伝達経路と抑制性シグナル伝達経路の組み合わせによって維持されます1,2
    - 抑制経路は、免疫反応を迅速にオフにする安全スイッチとして作用します3,4
    - したがって、これらの経路を介した阻害は、活性化シグナルの効果を制限する場合があります5
    - 免疫経路は、免疫応答の3つの重要な段階 「抗原提示」「浸潤」「排除」 を調節するために組み合わされて機能します6

*免疫応答は自己進行的で連続的な過程です。「抗原提示」「浸潤」「排除」は、同時または連続して作用する別々の免疫経路によって調節されます7-10

  • 免疫応答の調節では、これらの経路は次の2つの役割を果たします。
    - 次の段階の免疫反応の強さとその程度を制御する
    - 各段階での活性化と抑制のバランスをとる
  • 免疫応答が一旦開始されると、各段階で、その後の段階の活性が増強または制限されます。
    - 「抗原提示」が阻害されると、腫瘍に「浸潤」してがん細胞を「排除」する、細胞傷害性T細胞 の活性化および増殖が制限されます11。  
    • この阻害の効果は、がん細胞を「排除」する段階で作用する阻害性シグナルによって、さらに持続します12,13
    - 逆に、「抗原提示」と免疫細胞の「浸潤」を促進する経路を活性化すると、がん細胞の「排除」が増強される可能性があります3

活性化および抑制経路の組み合わせによって免疫バランスが維持されます。

  • 免疫応答の各段階には、特異的な活性化受容体および抑制受容体が存在します。
    - 各段階は本質的に異なるため、抗原提示を制御する経路は、がん細胞の排除を制御する経路とは異なる機能を有する可能性があります3,4,12
  • 腫瘍は、抑制経路を増幅したり、活性化経路を抑制したりすることで、免疫応答を回避し非炎症性の腫瘍(non-inflamed(cold)tumor)となります14-16
  • 活性化経路と抑制経路がどのように相互作用するかによって、免疫応答が持続するか、あるいは減弱するかが決定されます。
    - 活性化経路は、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞 の活性を相乗的または相加的に高めます17,18
    - 対照的に、免疫チェックポイント経路を含む抑制経路が複数存在することは、がん細胞が免疫応答を回避する機会を増やすことにつながります19
  • したがって、これらの経路を介した抑制により、活性化シグナルの効果が制限される可能性があります5
    - 抑制シグナルと活性化シグナルがいずれも存在する場合に、エフェクター細胞 の活性を増強できるか否かは、抑制の範囲と強度に依存します5
  • エフェクター細胞に作用する抑制経路は、抗腫瘍活性を直接調節します3,4,9,20
  • 非エフェクター細胞 (制御性T細胞 、腫瘍関連マクロファージ 、骨髄由来抑制細胞 など)に作用する抑制経路は、エフェクター細胞の活性を抑制することによって6,21-26、がん細胞の増殖を促進しますが、免疫活性を完全には阻害しない可能性があります27
    - しかしながら、免疫チェックポイント経路の抑制能を増強する可能性があります。

免疫経路の調節を組み合わせることで、免疫応答が増強する可能性があります。

  • 前臨床データでは、2つ以上の免疫経路を調節することで、いずれかの経路単独と比較して、より効率的に免疫応答を活性化し、炎症性腫瘍(inflamed (hot) tumor)へと導くことが示唆されています28-32
  • 現在進行中の研究では、シグナル伝達経路がどのように相互作用するかについての理解を深め、効果的に免疫応答を活性化し得る複数経路の阻害等、併用戦略を導き出すことを狙いとしています。

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