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EP4

プロスタグランジンE受容体4(EP4)は、自然免疫および獲得免疫を抑制し、腫瘍の進行を誘導します。EP4の阻害により、免疫抑制的な免疫細胞は減少し、自然免疫および獲得免疫が増強されます。

発現および生理的な機能

  • EP4は、骨髄由来抑制細胞(MDSC) 、腫瘍関連マクロファージ(TAM) 、樹状細胞(DC)、CD8+エフェクターT細胞 、ナチュラルキラー(NK) 細胞 および他の免疫細胞で発現しているプロスタノイド受容体です1-6
  • EP4は、自然免疫および獲得免疫の両者の機能を抑制するGタンパク質共役型受容体です3,4,7
    - EP4がそのリガンドであるプロスタグランジンE2(PGE2)と結合すると、その後のシグナル伝達により、免疫抑制細胞(例えば、MDSCやTAM)の浸潤が亢進し、免疫エフェクター細胞(例えば、CD8+T細胞やNK細胞)の機能が抑制されます7
    - PGE2-EP4の相互作用は、制御性T細胞(Treg) の分化促進に関与しています7

がんでの役割

  • がん細胞はPGE2を分泌し、それにより免疫抑制的な環境を作り、腫瘍の増殖を促進します3,7-9

前臨床のエビデンス

  • 前臨床試験では、EP4を介したPGE2シグナル伝達の阻害により、MDSCおよびTAMが減少し、細胞傷害性T細胞およびNK細胞活性が増強されることが示唆されています1-4
  • 研究の結果、EP4と他の免疫チェックポイント経路の両者の阻害により、腫瘍微小環境におけるT細胞の活性が増強されることが示唆されています10

REFERENCES–EP4

  • Hata AN, Breyer RM. Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: multiple roles in inflammation and immune modulation. Pharmacol Ther. 2004;103(2):147-166.
  • Majumder M, Xin X, Liu L, Girish GV, Lala PK. Prostaglandin E2 receptor EP4 as the common target on cancer cells and macrophages to abolish angiogenesis, lymphangiogenesis, metastasis, and stem-like cell functions. Cancer Sci. 2014;105(9):1142-1151.
  • Sinha P, Clements VK, Fulton AM, Ostrand-Rosenberg S. Prostaglandin E2 promotes tumor progression by inducing myeloid-derived suppressor cells. Cancer Res. 2007;67(9):4507-4513.
  • Holt D, Ma X, Kundu N, Fulton A. Prostaglandin E2 (PGE2) suppresses natural killer cell function primarily through the PGE2 receptor EP4. Cancer Immunol Immunother. 2011;60(11):1577-1586.
  • Chou JP, Ramirez CM, Ryba DM, Koduri MP, Effros RB. Prostaglandin E2 promotes features of replicative senescence in chronically activated human CD8+ T cells. PLoS One. 2014;9(6):e99432.
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  • Kalinski P. Regulation of immune responses by prostaglandin E2. J Immunol. 2012;188(1):21-28.
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  • Obermajer N, Muthuswamy R, Lesnock J, Edwards RP, Kalinski P. Positive feedback between PGE2 and COX2 redirects the differentiation of human dendritic cells toward stable myeloid-derived suppressor cells. Blood. 2011;118(20):5498-5505.
  • Miao J, Lu X, Hu Y, et al. Prostaglandin E and PD-1 mediated inhibition of antitumor CTL responses in the human tumor microenvironment. Oncotarget. 2017;8(52):89802-89810.
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