重要なお知らせ

MSI-H/dMMR；高頻度マイクロサテライト不安定性
/DNAミスマッチ修復機能欠損

DNAミスマッチ修復機能欠損（dMMR）に起因するマイクロサテライト不安定性（MSI）は、ゲノムの不安定性の指標となります。MSI-H/dMMR腫瘍は、ネオアンチゲンの増加と相関します。

がんバイオマーカーとしての妥当性⁷
それぞれのがんにおける頻度⁸
評価法

がんバイオマーカーとしての妥当性⁷

MSI：DNA配列中のヌクレオチド反復配列の反復回数が変化し、その結果、親から遺伝したDNAとは異なる反復回数となります¹。MSI-High（MSI-H）腫瘍では、解析されたマイクロサテライトマーカーのうち2つ以上（大規模なパネルを用いた場合は、マーカーの30%超）に、不安定なマーカーが存在します²。
dMMR：MMRは、MMRタンパク質複合体によって促進される、重要なDNA修復経路です。 dMMRはMMR経路の機能喪失を表します³。
MSI-H/dMMR腫瘍では、より多くのネオアンチゲンが産生される可能性があります^3,4。
ネオアンチゲンの存在量は、腫瘍微小環境中のT細胞活性化および免疫細胞浸潤の増加と相関します^5,6。
TMB高値の腫瘍はより多くのネオアンチゲンを有する可能性が高いものの、全てのTMB高値の腫瘍がMSI-Hであるわけではないため、MSIをTMBの代替として用いることはできません⁷。

それぞれのがんにおける頻度⁸

MSI-HおよびdMMRの割合は、がんの種類によって異なります^8-11。

- 幾つかの研究結果では、MSI-Hの割合は、サブタイプにより0〜20％程度と異なることが示されています^3,8,9,11。

- dMMR腫瘍は、早期ステージ（ステージⅣ未満）でより高頻度に認められています^8-10,12-14。

評価法

MSIの最も一般的な検出法はPCR法であり、dMMRの一般的な検出法は、DNA MMR複合体のタンパク質の発現喪失を免疫組織化学（IHC）法で確認することです^3,15。
さらに、次世代シーケンス（NGS）をマイクロサテライトの決定手法として用いることができるか現在研究されています^3,15。

Proficient mismatch repair (MMR)

Deficient mismatch repair (dMMR)

MSI-H/dMMRとI-O研究

ゲノム不安定性指標としてのMSI-H/dMMR

REFERENCES–MSI-H/dMMR；高頻度マイクロサテライト不安定性/DNAミスマッチ修復機能欠損

National Cancer Institute. Microsatellite instability. www.cancer.gov/publications/
dictionaries/cancer-terms?cdrid=285933. Accessed January 7, 2019.
Vilar E, Gruber SB. Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol. 2010;7(3):153-162.
Hause RJ, Pritchard CC, Shendure J, Salipante SJ. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med. 2016;22(11):1-9.
Bogaert J, Prenen H. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol. 2014;27(1):9-14.
Giannakis M, Mu XJ, Shukla SA, et al. Genomic correlates of immune-cell infiltrates in colorectal carcinoma. Cell Rep. 2016;15(4):857-865.
McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016;351(6280):1463-1469.
Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017;9(1):34. doi:10.1186/s13073-017-0424-2.
Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-413.
Lee V, Murphy A, Le DT, Diaz LA. Mismatch repair deficiency and response to immune checkpoint blockade. Oncologist. 2016;21(10):1200-1211.
Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol. 2005;23(3):609-618.
Cortes-Ciriano I, Lee S, Park WY, Kim TM, Park PJ. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun. 2017;8:15180.
Goldstein J, Tran B, Ensor J, et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol. 2014;25(5):1032-1038.
Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2009;100(2):266-273.
Kawakami H, Zaanan A, Sinicrope FA. Implications of mismatch repair-deficient status on management of early stage colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2015;6(6):676-684.
Richman S. Deficient mismatch repair: read all about it. Int J Oncol. 2015;47(4):1189-1202.