BET（Bromodomain and extraterminal domain）タンパク質は、アセチル化ヒストンを認識し、転写因子の動員を通して遺伝子の転写を調節します。BETタンパク質の阻害は抗腫瘍活性を有することが示されています。
発現および生理的な機能
- BETは、ヒストンテールのアセチル基を認識し、遺伝子転写を活性化する転写因子の動員に関与している
Epigenetic reader protein（BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT）ファミリーのうちの1つです1-3。 - BETタンパク質は広範囲に発現しており、通常条件下で様々な細胞プロセスの調節に関与しています2,4。
がんでの役割
- BETファミリータンパク質は核に局在し、複数のがん腫の発生に重要な役割を果たしています1,2,4。
-c-Mycのようながん遺伝子は、腫瘍増殖の制御における主要な要素となります5。
前臨床のエビデンス
- BET阻害は細胞増殖の抑制につながる可能性があり、複数の前臨床試験で評価されてきました1。
-BET阻害は、複数のがん細胞株に有効であることが示されました1。
-前臨床試験で、BET阻害がPD-L1発現を抑制することが示されたことにより、BET阻害により細胞傷害性T細 胞
の活性が向上することが示唆されています3,6。 - 前臨床試験では、BET阻害を免疫チェックポイント経路の阻害と組み合わせることで、BET単独の阻害よりも抗腫瘍活性を増強することが示されています6。
REFERENCES–BET
- Pérez-Salvia M, Esteller M. Bromodomain inhibitors and cancer therapy: from structures to applications. Epigenetics. 2017;12(5):323-339.
- Fu L-L, Tian M, Li X, et al. Inhibition of BET bromodomains as a therapeutic strategy for cancer drug discovery. Oncotarget. 2015;6(8):5501-5516.
- Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, et al. BET bromodomain inhibition promotes anti-tumor immunity by suppressing PD-L1 expression. Cell Rep. 2016;16(11):2829-2837.
- Sahai V, Redig AJ, Collier KA, et al. Targeting BET bromodomain proteins in solid tumors. Oncotarget. 2016;7(33):53997-54009.
- Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, et al. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell. 2011;146(6):904-917.
- Hogg SJ, Vervoort SJ, Deswal S, et al. BET-Bromodomain inhibitors engage the host immune system and regulate expression of the immune checkpoint ligand PD-L1. Cell Rep. 2017;18(9):2162-2174.
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