進行肺癌におけるPD-L1と免疫チェックポイント 阻害剤の現状と将来展望－病理医の役割とは－

抗CTLA-4抗体を投与されたメラノーマ患者の長期フォローアップデータでは、20％程度の患者で10年を超えて臨床効果が持続することが報告されているが^※4、患者によって免疫系がうまく作動する人（レスポンダー）としない人（ノンレスポンダー）が存在し、このような患者を層別化するバイオマーカーの確立が求められている。抗PD-1抗体に対しては、PD-L1検査が臨床導入されたが、PD-L1低発現例にも抗PD-1抗体で臨床効果を示す患者が含まれている^※5。その理由として、PD-L1発現は腫瘍組織内で不均一（Heterogeneous）であることや、リンパ節などの正常な組織や免疫細胞においてもPD-L1が発現していること、時間経過や前治療により変化する「動的なマーカー」である^※1ことなどが指摘されている。
また、がん細胞に特異的ながん抗原には、自己由来のがん抗原である「がん関連抗原：シェアード抗原」とがん細胞の遺伝子変異に由来する「がん特異抗原：ネオ抗原」がある。がんの種類によって腫瘍内遺伝子変異量（TMB）が異なり、遺伝子変異にともなって生じるネオ抗原が多い腫瘍（前述の免疫原性の高いがん）と少ないがんで、抗PD-1抗体の治療効果を比較すると、ネオ抗原が多い腫瘍でPFSが良好であった（HR 0.19, 95％ CI 0.08-0.47, log-rank P=0.0004）^※6と報告されている。
PD-L1はがん細胞自身の変異等により発現する場合に加えて、浸潤したT細胞が分泌するインターフェロンγ等によって発現する。よって、HER2発現やEFGR変異などの腫瘍のバイオマーカーとは異なり、サロゲートマーカーの1つと理解する必要がある。バイオマーカーを考えるうえで、免疫系が「自己」と「非自己」を見分ける反応であることを理解することが重要であり、患者を1つの基準で線引きするのは困難である。個々の患者の免疫応答を理解するためにはPD-L1発現とともに、遺伝子変異によるネオ抗原やそれを認識するCD8 陽性T細胞の状態などを包括的に考慮する必要がある（図2）。