CTLA-4阻害とPD-1阻害

樹状細胞から腫瘍抗原の提示を受けて活性化したT細胞表面にはCTLA-4が発現し、T細胞を活性化するCD28よりも強くCD80/86に結合することで、T細胞活性化が抑制されます。免疫チェックポイント阻害薬の抗CTLA-4抗体は、CTLA-4に結合することでCD80/86との結合を阻害し、T細胞活性化を増強・持続させます。これにより、活性化した抗腫瘍T細胞が誘導されます。

一方、腫瘍組織に浸潤した抗腫瘍T細胞から放出されたサイトカインは、がん細胞や腫瘍浸潤マクロファージにPD-L1を発現させ、T細胞上のPD-1と結合することで抗腫瘍T細胞活性が抑制されます。免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-1抗体は、PD-1に結合することでPD-L1との結合を阻害し、T細胞を活性化させます。さらに、がん細胞は、CTLA-4を恒常的に発現するTregなどの免疫抑制性細胞を誘導し、CTLA-4経路を介して抗原提示樹状細胞の働きを抑制しますが、抗CTLA-4抗体はADCC^※活性により腫瘍組織のTregを除去することにより、がんの免疫抑制を解除します。

※ADCC：抗体依存性細胞障害

監修：慶應義塾大学医学部 先端医科学研究所 細胞情報研究部門 教授　河上 裕 氏